村 岡 研 究 室

東京農工大学

​工学部 有機材料化学科

大学院 工学府 応用化学専攻

酸化的タンパク質フォールディングを促進する分子の開発

タンパク質は,多数のアミノ酸が連結して作られたポリペプチドです。このポリペプチド鎖が,天然構造と呼ばれる立体構造へ折りたたまる過程がフォールディングであり,これによりタンパク質分子は本来の生化学的機能,活性を獲得します。ここでタンパク質は,ミスフォールド構造と呼ばれる非天然構造を形成する場合もあります。ミスフォールドタンパク質は活性を持たないだけでなく,アミロイド形成などにより様々な疾病の原因にもなっていると考えられています。近年タンパク質は,抗体医薬などの医薬品としても注目されています。従って,タンパク質を天然構造へ効率的にフォールディングさせる技術・学理は,生物学にとどまらず,薬学,医学にも関連する重要な研究テーマです。

タンパク質フォールディングは,ポリペプチド鎖内での水素結合や疎水性相互作用など,様々な相互作用が作用しながら進行します。私達の研究室では、特にジスルフィド結合形成に着目して,フォールディングを促進する低分子化合物の開発を目指しています。ジスルフィド結合形成を伴うフォールディングは,酸化的タンパク質フォールディングと呼ばれます。膜タンパク質や細胞外分泌タンパク質の多くがジスルフィド結合を有しており,従って酸化的タンパク質フォールディングを行います。

我々は最近,グアニジル基とチオール基を連結した化合物GdnSHを開発し,GdnSHが高い酸化的フォールディング促進効果を有することを明らかにしました。8個のシステイン残基を有し,4個のジスルフィド結合を形成するRNase Aの場合,添加剤を加えない場合と比べて,GdnSHを添加することで,天然構造を形成する収率が5倍程度上昇しました。